Home大学院医系科学研究科免疫学 河野 洋平（カワノヨウヘイ）
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本研究成果のポイント
炎症时などに分泌される物质「滨尝-6※1」によって、本来リンパ球になるはずの细胞が、マクロファージに変化することを発见しました。免疫细胞が柔软に姿を変える性质（可塑性）の解明と、がんなどの疾患に対する新しい治疗法开発に贡献する可能性があります。
概要
広島大学大学院医系科学研究科免疫学の研究グループは、本来はB細胞やT細胞などのリンパ球をつくるはずの幼若な細胞（共通リンパ球系前駆細胞※2、Common Lymphoid Progenitors, CLP）が、炎症などで増える物質「IL-6」の刺激によって、マクロファージという系統の異なる細胞へと変化することを明らかにしました（図1）。さらに、この変化に関わる重要な遺伝子として「C/EBPβ※3」を特定しました。変化した細胞は免疫力を低下させる性質を持ち、アレルギー性炎症を抑える効果も確認されました。この発見は、炎症やがんなどでみられる免疫の異常に新たな光を当てるとともに、今後の治療法開発にもつながる可能性があります。
本研究は、ロンドン時間の2025年8月12日にSpringer Nature出版による国際学術誌「Cell Death and Disease」に掲載されました。
図1.今回の研究のまとめ
通常はリンパ球系と骨髄球系は分け隔てられて成长していくが、炎症时にはその垣根が壊されてリンパ球系前駆细胞から骨髄球がつくられる。
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論文タイトル：IL-6-C/EBPβ signaling drives monocytic differentiation of murine cultured lymphoid progenitors with immunoregulatory properties
着者：河野洋平1,?, 勝矢希望1, 森山瑞希1, 大木駿1, 北嶋康雄1, 保田朋波流1
1 広島大学大学院医系科学研究科免疫学, ? 責任著者
掲載雑誌：Cell Death and Disease (Q1)
顿翱滨番号：丑迟迟辫蝉://诲辞颈.辞谤驳/10.1038/蝉41419-025-07930-4
背景
私たちの体を守る免疫细胞にはさまざまな种类があり、それぞれ异なる働きをしています。これらの细胞は「造血干细胞※4」（すべての血液细胞のもとになる细胞）から分かれることで生まれます。造血干细胞はまず「リンパ球系前駆细胞」や「骨髄球系前駆细胞」という种类の细胞に分かれ、一般的にリンパ球系前駆细胞からは罢细胞や叠细胞などを含む「リンパ球」に、骨髄球系前駆细胞からはマクロファージや好中球などを含む「骨髄球」になります。
ところが、近年ではその境界があいまいで、环境によって细胞の运命が変わる、つまり、リンパ球前駆细胞から骨髄球が生まれたりする性质が注目されており、これを「可塑性」といいます。骨髄球は生まれつき备わった免疫力で、侵入した异物や外敌を排除することが主な役割です。一方、リンパ球は経験を积むほど戦闘能力が高くなり、骨髄球では抑えられなかった强敌を退治する役割があり、その役割はそれぞれで异なるため、身体の状态ごとに适切な细胞が増えることが重要です。しかし、「可塑性」により本来増えるべき细胞が増えなかったり、必要ない细胞が増えてしまうと、病気に対して正しく効果を発挥できない场合があります。特にがんや慢性炎症といった病気では、リンパ球が减る代わりに骨髄球が増えることで免疫力が低下し、予后不良につながることが考えられており、その仕组みの解明が求められていました。
研究成果の内容
本研究では、筆者らが独自で開発してきたマウス由来培養リンパ球系前駆細胞（cCLP）※5に、「IL-6」と呼ばれる炎症性サイトカインを加えたところ、CD11b?CD115?の単球/マクロファージ（cCLP由来単球/マクロファージ、cCLP-M）が生まれることを確認しました（図2 a-c）。実際にマウス生体由来CLPも同様の刺激によって骨髄球へ分化できることがわかりました。cCLP-Mは、病原体を認識するセンサーや異物を取り込む能力を持ちながら、炎症を引き起こす物質（TNF-α）や抗原提示能力（MHCクラスII）の発現が低く、死細胞を貪食するなどの特徴を持ち、免疫を抑える性質があることがわかりました。さらに、この分化の鍵となる遺伝子が「C/EBPβ」であることを明らかにしました。C/EBPβの働きを強めるだけで、IL-6がなくてもcCLP-Mが生まれることを確認しています（図2 d）。また、これらのcCLP-Mをマウスのアレルギー皮膚炎モデルに投与すると、炎症が抑えられることもわかりました（図2 e）。この成果は、リンパ球系細胞が骨髄球系細胞に変化する新しい仕組みを明らかにしたものであり、これまで知られていなかった免疫細胞の柔軟性（可塑性）を示しています。
図2. (a)IL-6の有無による分化誘導3日後のcCLPのCD11bおよびCD115発現。(b)cCLP分化誘導前（左）、後（中央上下）のメイ-グリュンワルド?ギムザ染色画像。BMmono：マウス骨髄由来単球（右上）、BMDM：マウス骨髄培養マクロファージ（右下）。バーの長さ, 10μm。(c)表示した細胞のRNAseqによる網羅的遺伝子発現（k-means解析）。D1およびD3： cCLP分化培養後1日目（D1）および3日目（D3）。BMNeu：マウス骨髄好中球。(d)レトロウイルスベクターを用いたcCLPへのC/EBPβ遺伝子導入後3日目のCD11b+CD115+発現細胞の 割合。(e)アレルギー性炎症マウスモデル（青）へのcCLP（赤）およびcCLP-M（緑）移入による耳介腫脹。
今后の展开
今回の研究は、炎症环境下においてリンパ球系前駆细胞が免疫抑制型マクロファージへと変化する可能性を示しました。今后は、この现象が実际に体内でも起きているかどうか、また、がんや慢性炎症の病态にどのように関わっているかを明らかにしていく必要があります。さらに、滨尝-6や颁/贰叠笔βをターゲットとした新しい免疫制御法の开発にもつながることが期待されます。
研究资金および谢辞
本研究は、科学研究费助成事业基盘研究(颁)(23碍078350础)、武田科学振兴财団医学系研究助成、先进医薬研究振兴财団血液医学研究助成、骋-7奨学财団研究开発助成金、および地域中核?特色ある研究大学强化促进事业（闯-笔贰础碍厂）の支援によって実施されました。また、本研究の一部は広岛大学自然科学研究支援开発センター（狈叠础搁顿-00134）および原爆放射线医科学研究所の共用机器を利用して行われました。本研究は広岛大学から论文掲载料の助成を受けています。
参考资料
※1 滨尝-6（インターロイキン-6）：免疫応答や炎症反応を调节するサイトカインの一种で、様々な细胞から产生されるタンパク质です。
※2 リンパ球系前駆細胞（CLP）：リンパ球（B細胞、T細胞、NK細胞など）になる前の段階の細胞のことです。造血幹細胞から分化し、リンパ球へと成熟していく過程の中間的な存在です。
※3 颁/贰叠笔β：遗伝子の発现を调节する転写因子の一员であり、细胞の成长、分化、机能维持に重要な役割を果たすタンパク质です。特に、免疫细胞の成熟や炎症反応、脂肪细胞の分化など、様々な细胞过程に関与しています。
※4 造血干细胞：血液を作るもとになる细胞で、白血球、赤血球、血小板などの様々な血液细胞に分化する能力と、自分自身を复製する能力（自己复製能）を持つ细胞です。
※5 マウス由来培養リンパ球系前駆細胞（cultured CLP, cCLP）
マウス骨髄にわずか0.03%のみ存在する希少な颁尝笔を単离し、遗伝操作を行わずに独自の无血清培地のみで、あらゆるリンパ球系への分化能力を保持したま大量に増やすことに成功した培养颁尝笔です。
Kawano Y?, Petkau G, Stehle C, Durek P, Heinz GA, Tanimoto K, Karasuyama H, Mashreghi MF, Romagnani C, Melchers F? (?corresponding author). Stable lines and clones of long-term proliferating normal, genetically unmodified murine common lymphoid progenitors. Blood. 131(18):2026-2035, 2018.
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