【研究室主要论文】
?Uchida Y, Sasaki H, Terasaki T. Establishment and validation of highly accurate formalin-fixed paraffin-embedded quantitative proteomics by heat-compatible pressure cycling technology using phase-transfer surfactant and SWATH-MS, Sci Rep, 2020;10:11271.
?Handa T, Sasaki H, Takao M, Tano M, Uchida Y. Proteomics-based investigation of cerebrovascular molecular mechanisms in cerebral amyloid angiopathy by the FFPE-LMD-PCT-SWATH method. Fluids Barriers CNS. 2022;19(1):56.
?Uchida Y, Goto R, Usui T, Tachikawa M, Terasaki T. Blood-arachnoid barrier as a dynamic physiological and pharmacological interface between cerebrospinal fluid and blood.“Drug Delivery to the Brain - Physiological Concepts, Methodologies and Approaches”, ed., by R. Thorne, L. de Lange, M. Hammarlund-Udenaes, Springer, pp 93-121, 2022.
?Hashimoto Y, Zhou W, Hamauchi K, Shirakura K, Doi T, Yagi K, Sawasaki T, Okada Y, Kondoh M, Takeda H. Engineered membrane protein antigens successfully induce antibodies against extracellular regions of claudin-5. Sci Rep. 2018;8(1):8383.
?Akai M, Maeda Y, Kawami M, Yumoto R, Takano M, Uchida Y. miR-PAIR: microRNAs-Proteins Analysis of Integrative Relationship for the identification of significant miRNAs. Biochim Biophys Acta Gen Subj, 2025;1869(2):130746.
【教育内容】
讲义?実习では、薬物动态学や薬剤学の基础を全般的に教育します。研究室に配属后は、これらの学问をベースに、生化学、分子生物学、薬理学、分析化学、バイオインフォマティクス、プロテオミクスなど様々な学问や技术を取り入れて、学生が分野横断的に幅広い视野を身につけられるよう教育しています。
研究は、学部时代の讲义の成绩と関係なく、谁しもが成功できる?得意になれる可能性がある活动です。この键は、楽しめるかどうかです。どんな芸术やスポーツでも、选手として楽しめるようになるためには、それなりの努力と时间が必要です。研究には、世界の谁も见たことのないことについて世界で初めて自分が発见できる楽しみや、自身のアイデアを実験的に証明することができる楽しみがあります。この楽しさを味わえるようになれるよう、全力でサポートいたします。
また、博士号取得へのチャレンジを推奨しています。20代は、人生で最も自分を试せる?成长させられる时期です。何事も、5年以上、一つのことに没头している人の话は面白いと言われます。様々な経験と试行错误の末に养われる问题解决能力は、どの分野にでも、多様な职种にも応用可能であるため、博士号取得はかけがえのない人生の自信になります。
【研究内容】
中枢组织には、血液脳関门(叠叠叠)に加えて、血液脳脊髄液関门(叠颁厂贵叠)、血液クモ膜関门(叠础叠)および血液脊髄関门(叠厂颁叠)の4种类の関门组织が存在し、末梢(血液)と中枢组织内を隔てています。これらをまとめて中枢関门と呼びます。
中枢疾患治疗薬の新薬开発における课题
①薬の标的となる分子は中枢関门を超えた中枢组织内に存在するという概念が一般的であるため、②薬は中枢関门を通过して中枢组织内へ到达する必要がありますが、99%以上の薬は笔糖タンパク(笔-驳辫)などの排出ポンプによって中枢への侵入が妨げられています。③タンパク质?遗伝子やナノ粒子などの高分子に至っては中枢関门を全く通过できません。このように、既存の技术や考え方を今后継続しても、中枢疾患治疗薬を効率よく开発できる未来は期待できません。
これに対して、我々は、中枢関门の细胞自体を治疗薬?诊断薬の标的と捉え、创薬を行うことで、脳移行性の课题を解决し(中枢関门の通过を必要としない创薬)、中枢疾患の新たな创薬フィールドを开拓します。中枢関门は、脳内环境に影响を与えているため、中枢内の病気の重要な原因のひとつとして、関门の异常があげられます(中枢组织内の病态の结果として関门が异常になる场合もあります)。その関门の异常を治疗?诊断することによって中枢疾患を治疗?诊断できる、というこれまでにない新しい创薬戦略を确立したいと考えています。以下の4つの构想を具现化していき、新学问「中枢関门创薬学」を创成することを目标に、日々、研究に取り组んでいます。&苍产蝉辫;
构想1&苍产蝉辫;
中枢疾患における中枢関门の病态分子机构を解明し、中枢疾患の発症?进行への寄与を証明します。我々の強みは、マウスに限らず、ヒトの中枢関門の病態分子機構を定量プロテオミクスで解明する技術を保有していることです。特に、ヒトの組織検体は、ホルマリン固定されているため、網羅的な分子機構を定量的に解析することは困難とされてきましたが、我々は、ホルマリン固定パラフィン包埋切片(FFPE)に対する高精度な定量プロテオミクス技術を独自に開発し、脳内の各中枢関門をレーザーマイクロダイセクションで採取して定量プロテオミクス解析を実施しています。定量プロテオミクス解析で候補にあがる責任分子あるいは責任分子機構を、アデノ随伴ウィルス(AAV)を用いたin vivo遺伝子工学技術で中枢関門細胞選択的に発現制御することによって、中枢疾患病態の発症?進行への寄与を証明します。
构想2
他臓器に比べ、中枢関门に、より高発现する膜タンパク质を同定し、抗体を作製し、取り込み速度を评価することによって、それぞれの中枢関门细胞内へ効率よく抗体を送达する技术を确立します。我々の強みは、膜タンパク質の絶対発現量(mole)を網羅的かつ高精度に定量する技術(quantitative Global Absolute Proteomics (qGAP法))を開発している点です。この技術を用いて、中枢関門細胞の血液側細胞膜に局在する膜タンパク質の絶対発現量を網羅的に解明し、他臓器に比べて各中枢関門に選択的に高発現する膜タンパク質を選抜します。候補の膜タンパク質の細胞外領域に対する抗体を作製し、複数の抗体候補の中から、最も高速に中枢関門細胞内へ取り込まれる抗体を同定します。
构想3
中枢関门を标的とする中枢疾患治疗の有効性を実証します。我々の強みは、病態分子機構(病態における様々なタンパク質発現量の変化)を正常化できる低分子薬および核酸の配列(miRNA, ASO, siRNA)を予測できる独自のアルゴリズムを開発している点です。例えば、従来の治療用miRNA配列の予測法は、病態時におけるトランスクリプトームデータに基づいて、病態を正常化できると予想されるmiRNA配列を選ぶものでありましたが、タンパク質発現レベルの病態分子機構を十分に正常化することができませんでした。これに対して、我々が開発したアルゴリズム「miR-PAIR法」は、病態に直結するタンパク質群の分子機構を正常化できるmiRNA配列を予測できるものです。これらの技術を用いて、構想1で解明される中枢関門の病態分子機構を正常化できる低分子薬、miRNA、ASO/siRNAを選抜し(核酸は構想2の抗体との複合体を作って)、疾患モデル動物に投与することによって中枢疾患病態を治療できることを実証します。
构想4
中枢関门の状态を计测することによって、脳内环境(中枢疾患)を诊断する仕组みを作ります。构想2で开発する抗体にイメージングプローブを修饰し、投与することで、中枢関门内に诊断プローブを导入でき、中枢関门の环境を测定することができます。脳内と中枢関门は互いに影响し合う関係であるため、脳内の异常は、中枢関门に现れます。诊断プローブによって画像诊断する方法に加えて、中枢関门から血液中に漏出する疾患バイオマーカーを血液诊断することによって、中枢疾患の新たな诊断基盘「中枢関门诊断」を确立します。&苍产蝉辫;
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