Home筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の原因遺伝子を解明！- 劣性遺伝に注目して、変異を発見 -
原爆放線医科学研究所 放射線影響評価研究部門 分子疫学研究分野 （かわかみ ひでし） 教授
に聞きました。 （2010.5.25 社会連携?情報政策室 広報グループ）
プロフィール
1984年広岛大学医学部医学科を卒业した川上秀史教授は、京都大学でホルモンの研究をする中西重忠教授に师事したいと、同年京都大学大学院医学研究科に进学します。
中西教授（当时助教授）は1979年、その当时アメリカで开発されたばかりの遗伝子解析技术を使って、副肾皮质刺激ホルモンを作り出す「前駆体」というタンパク质の构造を决定。その后、试験管で前駆体合成を世界で始めて成功し、遗伝情报からタンパク质の构造を决定する研究で、世界をリードする研究者の一人となっていました。
ハンチントン舞踏病、筋ジストロフィーなどの难病を遗伝学的手法で解明したいという希望を持っていた川上教授が、神経系の分子生物学をやろう！と决意して、选択した进路でした。京都大学病院などを経て、1992年広岛大学に着任。一贯して脳神経内科研究に携わってきました。
自分のやるべき研究は？
中枢神経のうち、特定の神経细胞が徐々に死んでいく神経変性疾患のうち、「パーキンソン病」「アルツハイマー病」「ハンチントン舞踏病」「脊髄小脳変性症」などは、当时既に、ある程度研究の道筋が见えていました。「分かっているものをやっても仕方がない。神経変性疾患の中で、原因がよく分かっていない病気の一つが、筋萎缩性侧索硬化症（ＡＬＳ）であり、治疗法の开発のためにも最も研究が必要とされている。ＡＬＳ研究をやろう！」
まだ原因は、ほとんど分かっていません
日本におけるＡＬＳ患者は8000人くらい。毎年、10万人に一人の割合で発症する人がいるそうです。全身の力が入らなくなったり、呼吸ができなくなったりして、人工呼吸のサポートがなかったら2年から5年で死亡するというＡＬＳは、运动神経の异常で筋肉が痩せて力を失っていく病気で、筋肉自体が原因ではないそうです。
ＡＬＳのほとんどは遗伝子が原因ではなく、1割くらいが家族性と言われています。その中で原因遗伝子が特定されているものは20～30％、残りは不明といいます。
ターゲットを绞って、そこから展开させよう！
最近の検査机器の进展は目を见张るものがあります。しかし、ヒトゲノムを一挙に配列决定（シークエンス）できても、多くの患者の莫大な遗伝情报をやみくもに解析していては、时间とお金がいくらあっても足りません。例えば今、一人の人间の全遗伝情报（塩基配列）を调べるには、10日间、约500万円が必要なのだそうです。
顿狈础配列の解読?解析をする蛍光シーケンサー。
次世代シーケンサーの出现により、古典的となったものの、确実性は１番。
そこで教授らの研究グループは、遗伝性のうち両亲とも染色体に异常がある（劣性遗伝）と考えられる症例に着目します。常染色体劣性遗伝だと、比较的少ない患者で、异常がある顿狈础の场所が特定しやすいのではないか。家族性の患者の调査から発症机序が得られたら、ＡＬＳ共通の発症メカニズムの解明に役立つはずだと予测しました。
共同研究する他大学（徳岛大学など）に呼びかけて症例を集めることにしましたが、教授の耳には「本当に劣性遗伝の患者はいるのか？」という懐疑的な意见も闻こえてきました。「大丈夫だ！家族性患者を探してくれ！」と依頼する一方で、本院神経内科に保管する古いカルテも再调査しました。何か重要な情报を见落としていないか？
ちょっと、こーひーぶれいく
ヒトの细胞には46个の染色体（22対の常染色体と1対の性染色体）があります。ヒトをはじめとする2倍体の生物は、同じ染色体を２つずつ対で持っており、父母それぞれから由来した2本の染色体には、同じ形质にかかわる遗伝子（対立遗伝子）が同じ顺序で并んでいます。
両亲から同じ种类の遗伝子を引き継いでいる场合はホモ接合と呼ばれ、异なる种类の遗伝子を引き継いでいる场合はヘテロ接合と呼ばれます。
例えば、础型と呼ばれる血液型には遗伝子タイプで础础型と础翱型があります。础翱型の父亲と、同じく础翱型の母亲からだと、础础型（25％）、础翱型（50％）、翱翱型（25％）の子どもが生まれる可能性があります。同じ遗伝子が组み合わさっている础础タイプと翱翱タイプがホモ接合で、异なる遗伝子が组み合わさっている础翱タイプがヘテロ接合となります。础型が优性遗伝子で翱型が劣性遗伝子なので、础础タイプと础翱タイプが础型（75％）になり、翱翱タイプが翱型（25％）という血液型になります。
父母それぞれから由来した2本の染色体には、同じ形質にかかわる遺伝子があり、それぞれ対立遺伝子またはアレルと呼んでいます、２つの変異アレルをもつ場合に発症する遺伝形式を劣性遺伝といいます。
その瞬间は鸟肌ものでした
教授らは2007年2月、6症例の遗伝子の个人差（ＳＮＰ（注1））を详细に解析し、共通するホモ接合（注2）が连続する领域を见つけます。埼玉医科大学萩原弘一教授の考案した方法を用いて原因遗伝子の候补领域を抽出すると、うち2家系3症例で、细胞内のシグナル伝达にかかわる物质「ＮＦカッパーＢ」を抑制するタンパク质翱辫迟颈苍别耻谤颈苍（翱笔罢狈）の遗伝子に変异がありました。
（注1） Single Nucleotide Polymorphism（SNP）：ヒトの遺伝子は30億塩基対のDNAで構成されていますが、ひとり一人を比較すると、そのうち約0.1％に塩基配列 の差があります。これを遺伝子多型と呼びますが、このうち１つの塩基が他の塩基に変わるものを一塩基多型（SNP）と言います。
（注2） ホモ接合：一対の相同染色体上のある特定の遺伝子座の塩基配列が同一であること。
ホモ接合マッピング（ホモ接合领域が、各染色体上のどの场所にあるのかを位置付け）
a. 各個人のホモ接合領域（黒）
b. ４人で共通のホモ接合領域（黒） ここ（矢印）に原因遺伝子が！
ＮＦカッパーＢは、がんなどへの関与が知られている物质です。
劣性遗伝以外の非遗伝性などの他の症例でもこの遗伝子の変异が见つかったのです。
発症部位である脊髄の细胞を调べてみると、非遗伝性や、ＯＰＴＮとは别の原因遗伝子による症例でも、ＯＰＴＮタンパク质の固まりが见られました。劣性遗伝の症例から発见した遗伝子変异が、非遗伝性を含めたＡＬＳすべてに共通する発症メカニズムに関与している可能性があることが証明されました。川上教授、丸山博文准教授（本学原爆放射线医科学研究所）らの研究チームが、筋萎缩性侧索硬化症（ＡＬＳ）の新たな原因遗伝子を突き止めた瞬间でした。
この研究成果は、英国学術雑誌『Nature』の4月28日付け電子版及び5月13日付け雑誌版（Nature Vol.465, Pages: 223–226 ）に掲載されました。
なお、この论文は5月28日付けの米国学术雑誌『颁贰尝尝』にも、トピックスとして绍介されました。
5月13日付け『狈补迟耻谤别』は
记者会见（4.26本学东京オフィスにおいて）の様子はこちら
次のステージへ
教授は、「次世代シーケンサーの出现で、自分の遗伝子配列情报を、望めば持てる时代になる日も近い。遗伝情报から遗伝性リスクが読めるようになると、例えば、肺がんの遗伝性リスクを持っている人が、喫烟（环境要因）による肺がん発症リスクを併せて知ることで、少なくとも自分の肺がんの発症リスクを知り、予防できるようになる。遗伝情报を解読するともに、环境要因を知る疫学调査などの重要性が高まってくるでしょう」という。
すぐに、望めば谁でも自分の遗伝情报を持てる时代になるでしょうね。
教授は、「今回の成果を基にモデル动物を作製してメカニズム解析を一层推进し、创薬へと繋げたい。国内外の研究者との连携を强化しながら、発症メカニズムに基づいた治疗法开発を目指します。今回の成果発表がこの分野の研究を加速するでしょうけれど、われわれのグループが必ずモデル动物を作る、それも急いで」という。モデル动物を作りへの意欲を口にする教授の口调から、激化する竞争に「必ず胜つ！」という决意が伝わってきました。
あとがき
ＡＬＳの治療にかかる医療費は高額です。厚生労働省が実施する難治性疾患の調査研究の対象に指定された疾患（特定疾患）であるため、国と都道府県が、医療の確立などや患者の医療費軽減のために医療費の全部または一部を負担しているので、患者の自己負担分は軽減されているそうです。でもそれは医療費だけのこと。在宅療養の場合、動けない患者を24時間介護する家族の負担は大きく、たんの吸引などは危険が伴うため、家族に心理的?身体的負担が重くのしかかります。介護人を雇えば経済的負担が増加してしまいます。自分だったら…… 意識がはっきりしている病気だけに、物心両面で家族に負担を強いているという申し訳なさで、毎日つらいだろうなと、朗報を伝える日が１日も早く来ることを願わずにはいられませんでした。(O)
