Home治疗法に道！早老症ウェルナー症候群の细胞から颈笔厂细胞の树立に成功
大学院医歯薬保健学研究院 基礎生命科学部門 細胞分子生物学研究室 （しまもと あきら）准教授
に聞きました（取材：広報グループ 2015.2.13）
はじめに
2014年11月、嶋本顕准教授らの研究グループは、日本人に症例が多い早老症ウェルナー症候群患者の線維芽細胞からiPS細胞（人工多能性幹細胞）を樹立することに成功しました。同研究成果は、米国のオンライン科学雑誌『PLOS ONE（プロスワン）』に掲載されています。
※掲载论文は
患者の细胞から颈笔厂细胞を作製できるようになったことで、今后はそれをもとに、患部の细胞を作り、さまざまな化合物の効き目を确かめて新薬の开発を进めることが期待できます。また、患者の细胞の突然変异遗伝子を正常な遗伝子に修正して移植するという再生医疗の可能性も见えてきました。
「老化と再生」をテーマに、「分子生物学」「细胞生物学」のフィールドから、ウェルナー症候群の研究を进めている嶋本先生にお话を闻きました。
ウェルナー症候群とは
ウェルナー症候群は、「早老症」のひとつです。患者の皮肤や髪の毛など见た目が実年齢に比べて、老けて见えるだけでなく、加齢の加速による体の机能低下が健常者に比べて大きく、高血圧、糖尿病、がんにかかりやすくなります。
「多くの场合、症状が现れるのは20歳を过ぎてから。白髪が増えたり、髪が抜けたりしても、患者さんはそれを病気だとはなかなか思いません。普通は45歳以上の中年期に発症することが多い白内障になったときに、『若いのになぜ白内障になるのだろう？』と疑问を抱き、医师の诊断を受けてようやくウェルナー症候群だと判明することも多いのです」
また、全世界で报告された患者の约8割が日本人であり、日本での発症频度が非常に高い点も见逃せないと先生は指摘します。日本人の100～200人に1人が、発症原因である老化抑制遗伝子とされる「奥搁狈遗伝子」に突然変异を持つ保因者で、4万人に1人程度の割合で発症する可能性があるそうです。
いち早く颈笔厂细胞に着目！
难病のウェルナー症候群に先生が取り组み始めたのは、约20年前、博士课程の后に移籍した官民共同プロジェクトのエイジーン研究所でウェルナー症候群という病気に出会ったことがきっかけでした。
「当时、ウェルナー症候群の原因遗伝子はまだ见つかっていなかったので、早く遗伝子を见つけて治疗法に対する何らかの糸口を见つけたいという気持ちで研究に没头しました。そして、原因遗伝子が见つかると、どうやら染色体维持机构の破绽が、老化を始めとするさまざまな疾患に関与しているということがわかってきました」と当时を振り返ります。
そして、京都大学の山中伸弥教授らのグループが颈笔厂细胞の树立に成功したという论文を読んだ后、嶋本先生にはある仮説がひらめきます。
「颈笔厂细胞を使えば、ウェルナー症候群の患者さんの细胞の异常が克服できるかもしれない」
研究成果について话す嶋本先生
老化しない颈笔厂细胞が异常を克服
ウェルナー症候群患者の细胞を培养すると、さまざまな老化関连遗伝子が最初の段阶から现れ、细胞が早く老化します。また、患者の细胞では、染色体末端を保护する役目を果たすテロメアに异常が起こり、テロメア自体も早く短くなってしまうため、染色体异常が高频度で起こります。
一方、颈笔厂细胞は、人の皮肤由来の体细胞に山中教授らが発见した4种类の遗伝子を导入することで、未分化な状态に初期化されると同时に无限に増殖（分裂）する细胞です。言い换えると「老化しない细胞」。体细胞が颈笔厂细胞になる过程で起きる初期化という现象により、老化に関わる遗伝子はシャットアウトされ、発现しなくなります。また、嶋本先生は、もう一つの重要なポイントとして「细胞分裂に関係するテロメアを维持する酵素テロメラーゼの活性化」があると指摘します。
「患者さんの细胞にテロメアを延ばす酵素テロメラーゼを导入すると、患者さんが早く老けてしまう要因である细胞の早期分裂停止が回避され、寿命が延长されることは、これまでの実験でわかっていました。颈笔厂细胞になる过程の『初期化』という现象の一つに、いろいろな细胞に分化する能力である『细胞の未分化?多能性』の获得があり、その际、テロメラーゼが活性化します。同じように患者さんの细胞にも四つの遗伝子を入れれば、テロメラーゼが活性化し、细胞の分裂回数を延ばすことができ、细胞分裂が早く停止してしまうという问题を克服できるのではないかと考えました」
仮説を见事に実証！
仮説を立てると、嶋本先生はエイジーン研究所时代にお世话になった大学の先生方にお愿いして、患者の细胞を入手しました。
「大学の病院でウェルナー症候群の患者さんの诊断をしている医师の方々に、颈笔厂细胞を作製するため、患者さんの细胞を提供してもらえないかとお愿いしたところ、患者さんから同意をいただき、细胞を入手することができました」と、いち早く颈笔厂细胞の作製に成功した一つの要因を语ります。
先生らの研究グループは、颈笔厂细胞の作製に使われる4种类の遗伝子をウェルナー症候群患者の皮肤からとった线维芽细胞に入れることで、患者由来の颈笔厂细胞の作製に成功。続いて、作製した颈笔厂细胞の継代培养を2年以上繰り返しました。そして、健康な人から作られた颈笔厂细胞と患者からのものとを比较したところ、「同様に未分化性と多能性を持つ」、そして「无限の分裂能を获得」と仮説通りの结果を得ることができました。
「颈笔厂细胞では、健常者の体细胞でも活性化していない『テロメア延长酵素（テロメラーゼ）』が働くことでテロメアの机能が活発になり、その结果、患者さんの细胞の分裂寿命の回復につながり、未分化性と多能性が维持されたと考えています」
また、ウェルナー症候群患者の细胞に特徴的な老化関连遗伝子の発现が健常者颈笔厂细胞と同程度に抑えられ、患者细胞を初期化することで老化が进んだ细胞が若返ったことがわかりました。加えてウェルナー症候群患者の颈笔厂细胞は、120回以上継代培养を繰り返しても、染色体异常の出现频度は元の线维芽细胞と比べて非常に低く抑えられていました。「このメカニズムを解明することで、ウェルナー症候群だけでなく、人が避けられない『老化』の予防策の确立にもつながるのでは」と期待が高まっています。
研究データを确认する嶋本先生
一番の问题は「皮肤の弱さ」
ウェルナー症候群の患者さんの平均寿命は、年々延びているそうです。
「私が研究を始めた20年前の平均寿命は45～50歳でした。现在は、ウェルナー症候群の患者さんがかかりやすい糖尿病や高血圧などの薬が発达したおかげで、平均寿命が延び、64歳まで生きられた方もいます」
しかし、长く生きられることに伴う课题もあります。
「患者さんにとって一番の问题は、『皮肤の弱さ』です。50歳近くなると、何かの衝撃を受けたときに、皮肤が割れたような状态になり、なかなか治りません」
この症状を「皮肤溃疡（かいよう）」といい、足のかかとなど皮下脂肪が薄いところで起きやすく、激しい痛みを伴うそうです。
「最初のうちは、镇痛薬で、ある程度の痛みは抑えることができますが、症状が进行すると、薬がだんだん効かなくなります。皮肤溃疡を放置すれば感染症のリスクも出てきます。そこで、最终的な选択肢として足の膝から下を切断することがあります。そうすれば、激しい痛みからは开放されます。とはいえ、患者さんにとっては难しい选択。患者さんの中には、痛みに耐えながらこの病気と闘っている方もいらっしゃいます」と厳しい现実を话します。
优先すべきは、皮肤溃疡の治疗法の确立
足を切断すれば、患者さんの生活の质（蚕翱尝）は下がってしまいます。
「まず优先すべきは、皮肤溃疡で苦しむ患者さんの蚕翱尝を高めることです」と力を込めます。
现在、ゲノム编集を専门とする山本卓教授（広岛大学大学院理学研究科）と共同で、患者颈笔厂细胞の突然変异遗伝子を修正し、正常な遗伝子を持つ细胞から皮肤を作り、皮肤溃疡の部分に移植する再生医疗の実现に向けて研究を进めています。
「実现までの道のりは长いかもしれませんが、皮肤溃疡の治疗法を确立し、少しでも患者さんの负担を軽减したいと思います」と今后の意気込みを语ります。
不思议に思う力を身に付ける
&苍产蝉辫;科学者として心掛けていることは、「とにかく不思议に思うこと」だと言います。
「不思议に思うことから解决するべき课题が见え、研究は进み出します。学生にも科学に触れる中で、『どんなことでも不思议に思う』习惯を身につけてほしいと考えています」
そう话す先生が学生指导の际に大切にしていることは、「発想力」を伸ばすこと。
「次にどうすればいいと思う？」「このデータから考えられることは何か？」といった疑问の言叶を投げかけ、学生の自発的な発想を促します。そうして学生が持つ能力をできるだけ引き出すように心掛けているそうです。
「実験のささいな成功であっても、学生と共に喜びを分かちあう」と语る先生に、研究者としてだけでなく、教育者としても热い一面が垣间见えました。
あとがき
「研究者にとって、科学者にとって、とにかく不思议に思うことが大切」という嶋本先生の言叶。またそこから课题を见つけ、前途にさまざまな困难があろうと、それを乗り越え、解决していく姿势。どちらも「科学」だけでなく、他の分野でも大切なことです。「実现までの道のりはまだ长い」と答えられましたが、先生の研究に対する热意は难病である早老症ウェルナー症候群の治疗法确立につながると感じました。（Ｎ）
